TY - JOUR AB - Antisense oligonucleotides (ASOs) are a promising therapeutic modality for monogenic disorders, offering precise RNA-targeting strategies to modulate gene expression. Despite challenges in delivery, toxicity, and off-target effects, ASO therapies have advanced rapidly, with several approved treatments and numerous candidates in clinical development. Their application spans neurogenetic, metabolic, and oncologic disorders, also with emerging n-of-1 approaches for ultra-rare conditions. This review describes the different mechanism of how ASOs work depending on their chemistry and discusses the considerations of which patients could be amendable for treatment highlighting the role of human genetics for decision making. AU - Krey-Grauert, I.* AU - Ferro, I.F. AU - Wagner, M. C1 - 75249 C2 - 57872 CY - Genthiner Strasse 13, D-10785 Berlin, Germany SP - 179-187 TI - Antisense oligonucleotide therapies for monogenic disorders. JO - Med. Genet. VL - 37 IS - 3 PB - Walter De Gruyter Gmbh PY - 2025 SN - 0936-5931 ER - TY - JOUR AB - The rapid and dynamic implementation of Next-Generation Sequencing (NGS)-based assays has revolutionized genetic testing, and in the near future, nearly all molecular alterations of the human genome will be diagnosable via massive parallel sequencing. While this progress will further corroborate the central role of human genetics in the multidisciplinary management of patients with genetic disorders, it must be accompanied by quality assurance measures in order to allow the safe and optimal use of knowledge ascertained from genome diagnostics. To achieve this, several valuable tools and guidelines have been developed to support the quality of genome diagnostics. In this paper, authors with experience in diverse aspects of genomic analysis summarize the current status of quality assurance in genome diagnostics, with the aim of facilitating further standardization and quality improvement in one of the core competencies of the field. AU - Florian, K.* AU - Benet-Pages, A. AU - Berner, D.* AU - Teubert, A.* AU - Eck, S.* AU - Arnold, N.* AU - Bauer, P.* AU - Begemann, M.* AU - Sturm, M.* AU - Kleinle, S.* AU - Haack, T.B.* AU - Eggermann, T.* C1 - 68504 C2 - 53660 CY - Genthiner Strasse 13, D-10785 Berlin, Germany SP - 91-104 TI - Quality assurance within the context of genome diagnostics (a german perspective). JO - Med. Genet. VL - 35 IS - 2 PB - Walter De Gruyter Gmbh PY - 2023 SN - 0936-5931 ER - TY - JOUR AB - Monitoring ctDNA by liquid biopsies seems to represent the perfect match for precision oncology and its cornerstone clinical framework: the molecular tumour board (MTB). Detecting and scrutinising the success of targeted therapies or tracking and, for that matter, addressing the therapy with the evolutive nature of a tumour are some of the main advancements one considers to be important for the MTB. One challenge is correlating the estimated allele frequency of each identified genetic alteration determined by analysing the ctDNA sequencing results and matching these with the range of suitable drugs, which may limit the simultaneous treatment of all tumour variations. This limitation arises because a new biopsy would typically be required to evaluate the response to treatment. As a result, evaluating the success of MTB recommendations relies on traditional staging methods, highlighting an existing diagnostic gap. Thus, optimising liquid biopsy technology could enhance the efficacy of MTB treatment recommendations and ensuing tailored therapies. Herein, we discuss the prospect of ctDNA analyses in the molecular tumour board. AU - Wahida, A. AU - Buschhorn, L.* C1 - 69084 C2 - 53848 CY - Genthiner Strasse 13, D-10785 Berlin, Germany SP - 269-273 TI - Liquid biopsies and those three little words: Finding the perfect match for the MTB. JO - Med. Genet. VL - 35 IS - 4 PB - Walter De Gruyter Gmbh PY - 2023 SN - 0936-5931 ER - TY - JOUR AB - Familial hypercholesterolemia (FH) is the most frequent monogenic disorder (prevalence 1:250) in the general population. Early diagnosis during childhood enables pre-emptive treatment, thus reducing the risk of severe atherosclerotic manifestations later in life. Nonetheless, FH screening programs are scarce. VRONI offers all children aged 5-14 years in Bavaria a FH screening in the context of regular pediatric visits. LDL-cholesterol (LDL-C) is measured centrally, followed by genetic analysis for FH if exceeding the age-specific 95th percentile (130 mg/dl, 3.34 mmol/l). Children with FH pathogenic variants are treated by specialized pediatricians and offered a FH-focused training course by a qualified training center. Reverse cascade screening is recommended for all first-degree relatives. VRONI aims to prove the feasibility of a population-based FH screening in children and to lay the foundation for a nationwide screening program. AU - Sanin, V.* AU - Schmieder, R.* AU - Ates, S.* AU - Schlieben, L.D. AU - Wiehler, J.* AU - Sun, R.* AU - Decker, M.* AU - Sander, M.* AU - Holdenrieder, S.* AU - Kohlmayer, F.* AU - Friedmann, A.* AU - Mall, V.* AU - Feiler, T.* AU - Dressler, A.* AU - Strom, T.M.* AU - Prokisch, H. AU - Meitinger, T.* AU - von Scheidt, M.* AU - Koenig, W.* AU - Leipold, G.* AU - Schunkert, H.* C1 - 65043 C2 - 52210 CY - Genthiner Strasse 13, D-10785 Berlin, Germany SP - 41-51 TI - Population-based screening in children for early diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia: Design of the VRONI study. JO - Med. Genet. VL - 34 IS - 1 PB - Walter De Gruyter Gmbh PY - 2022 SN - 0936-5931 ER - TY - JOUR AB - The diagnostic yield in rare disorders is currently less than 50% although sequencing technologies in use are able to detect the majority of possible variants in our genome. The diagnostic gap is in part due to limitations in prioritizing and interpreting identified variants. The integration of functional data, such as transcriptomics, is emerging as a powerful complementary tool in diagnostics. It is able to quantify aberrant splicing, validate nonsense-mediated mRNA decay for potential loss-of-function variants, identify mono-allelically expressed variants, and help prioritize variants not predicted to change the encoded protein. Moreover, RNA-sequencing has been validated as a tool for the discovery of pathogenic variants in novel Mendelian disease genes. As RNA sequencing provides complementary information to DNA sequencing and can easily be established in addition to DNA sequencing, it has great potential for implementation as a routine tool for improving molecular diagnosis. AU - Prokisch, H. C1 - 56852 C2 - 47335 CY - Tiergartenstrasse 17, D-69121 Heidelberg, Germany SP - 191-197 TI - Molecular diagnostics of Mendelian disorders via combined DNA and RNA sequencing. JO - Med. Genet. VL - 31 IS - 2 PB - Springer Heidelberg PY - 2019 SN - 0936-5931 ER - TY - JOUR AB - Mitochondriopathien sind eine klinisch, biochemisch und genetisch ausgesprochen heterogene Krankheitsgruppe mit Mutationen in mehr als 250 Genen, wobei ein Teil davon im mitochondrialen Genom liegt, der Großteil aber im Kerngenom. Die Verteilung der Mutationen auf eine derart große Anzahl an Genen verschaffte den Mitochondriopathien eine Vorreiterrolle bei der Einführung der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) in die klinische Praxis, wobei die Exomsequenzierung zurzeit die Methode der Wahl darstellt. Die Bedeutung der funktionellen Tests, vor allem der biochemischen Messung von frischen oder gefrorenen Biopsieproben und der histologischen Untersuchung, bleibt bestehen, in vielen Fällen rücken diese Analysen aber an die zweite Stelle. Diese Analysen sind vor allem zur Bestätigung der genetischen Ergebnisse häufig unerlässlich und bei Akutpatienten weiterhin als initiale bzw. parallele Untersuchung zu wählen. Es ist auch darauf zu achten, dass Mutationen gewebespezifisch auftreten können, vor allem Mutationen der mitochondrialen DNA sind im Blut nicht immer nachweisbar. Die Therapie von Mitochondriopathien ist nach wie vor meist auf eine symptomatische Behandlung begrenzt, nur bei wenigen, vor allem bei cofaktorabhängigen Erkrankungen konnten bisher gute Therapieeffekte erzielt werden. Erfreulich ist die Entwicklung zahlreicher neuer Therapieansätze, die sich Fortschritte in der Proteinersatz- und Gentherapie zunutze machen. Besondere Aufmerksamkeit hat in jüngster Vergangenheit die Option der Spende von Eizellmitochondrien erhalten, eine in Großbritannien kürzlich zugelassene Methode zur Prävention der Vererbung von Mutationen der mitochondrialen DNA. AU - Prokisch, H. AU - Sperl, W.* AU - Meitinger, T. AU - Mayr, J.A.* C1 - 46825 C2 - 37866 SP - 282-287 TI - Mitochondriopathien – neue Trends in Diagnostik und Therapie. JO - Med. Genet. VL - 27 IS - 3 PY - 2015 SN - 0936-5931 ER - TY - JOUR AB - Next Generation Sequencing (NGS) erlaubt die Untersuchung des kompletten Exoms oder Genoms eines Patienten mit vertretbarem zeitlichem und finanziellem Aufwand. Dieser diagnostische Quantensprung hat neben rechtlichen, ethischen und ökonomischen Aspekten auch vielfältige Auswirkungen auf die Patientenversorgung. Die weitgehende Einführung des NGS in die Routinediagnostik steht momentan jedoch noch vor vielen Hürden. Insbesondere ist zu erwarten, dass mittels NGS eine Vielzahl seltener Varianten bei einem Patienten entdeckt wird, die nach derzeitigem Wissensstand klinisch nicht hinreichend klar interpretierbar sind. Als einen ersten Schritt zur Lösung dieses Problems wird das Konzept einer Datenbank vorgestellt, die systematisch genotypische und phänotypische Informationen aus dem Versorgungskontext in Deutschland integrieren soll. Die so entstehende Ressource wäre nicht nur von großem wissenschaftlichem Interesse. Sie böte vordringlich den klinisch tätigen Humangenetikern die notwendige Evidenzbasis für eine zuverlässige Bewertung ihrer patientenbezogenen Sequenzierungsdaten. AU - Bettecken, T.* AU - Pfeufer, A. AU - Sudbrak, R.* AU - Siddiqui, R.* AU - Franke, A.* AU - Wienker, T.F.* AU - Krawczak, M.* C1 - 42778 C2 - 35308 SP - 21-27 TI - Next Generation Sequencing in der diagnostischen Praxis. JO - Med. Genet. VL - 26 IS - 1 PY - 2014 SN - 0936-5931 ER - TY - JOUR AU - Rogowski, W.H. C1 - 32060 C2 - 34938 CY - New York SP - 48 TI - Public and Professional Policy Committee der ESHG: Aktivitäten zur Priorisierung genetischer Tests. JO - Med. Genet. VL - 26 IS - 1 PB - Springer PY - 2014 SN - 0936-5931 ER - TY - JOUR AB - ndem die molekulargenetische Untersuchung vieler Gene (Gen-Panels bzw. Exomanalyse) immer günstiger wird, steht deren Anwendung in der klinischen Praxis bevor. Dies wird insbesondere den Bereich solcher monogenen Erkrankungen betreffen, die stark heterogen sind, bei denen also Mutationen in vielen verschiedenen Genen zu Phänotypen führen, die klinisch nur schwer voneinander abgrenzbar sind. Ein Beispiel hierfür sind die Atmungskettendefekte. Die Exomsequenzierung ermöglicht hier ein rasches Mutationsscreening, das parallel in allen Genen abläuft, die ursächlich infrage kommen. AU - Prokisch, H. AU - Oexle, K.* AU - Meitinger, T. C1 - 10712 C2 - 30344 SP - 183-186 TI - Exomdiagnostik verändert die Sicht auf Mitochondriopathien. JO - Med. Genet. VL - 24 IS - 3 PB - Springer PY - 2012 SN - 0936-5931 ER - TY - JOUR AB - Während Familienstudien sich als sehr geeignet zeigen, um starke genetische Risikovarianten aufzuspüren, sind genomweite Assoziationsstudien mit nichtverwandten Personen besonders effizient in der Identifizierung von moderaten und schwachen genetischen Risiken bei multifaktoriellen Erkrankungen und erkrankungsrelevanten quantitativen Parametern. Hier wird dargestellt, wie das genetische Risiko für solch moderat bis schwach wirkende Varianten berechnet wird. An den Beispielen Adipositas, Diabetes und altersbedingte Makuladegeneration wird gezeigt, welche Modelle Anwendung finden und wie groß diese „kleinen“ genetischen Risiken sind. AU - Heid, I.M. AU - Winkler, T.W.* AU - Grassmann, F.* AU - Weber, B.H.F.* C1 - 6912 C2 - 29449 SP - 377-384 TI - Wie groß sind die kleinen genetischen Risiken? JO - Med. Genet. VL - 23 IS - 3 PB - Springer PY - 2011 SN - 0936-5931 ER - TY - JOUR AB - es zu einer Schärfung des Phänotyps und zu einer Reduktion der genetischen Heterogeni - tät. Durch Untersuchung der Genetik solcher intermediärer Phänotypen statt der Gene - tik der Erkrankung an sich kann dieser Teilas - pekt aufgeklärt werden. Besonders geeignet als intermediäre Phänotypen sind quantita - tive, gut messbare biochemische Parameter, wodurch im Gegensatz zu qualitativen Para - metern eine deutlich verbesserte statistische Power erreicht werden kann. Die Entstehung komplexer Erkrankungen wie koronare Herzkrankheit oder Diabetes mel - litus wird durch zahlreiche Gene beeinflusst, von welchen jedes einzelne einen oft eher geringen Beitrag liefert. Der Nachweis, dass bestimmte genetische Varianten mit kom - plexen Erkrankungen assoziiert sind, ist oft schwer zu führen und bedarf großer, gut cha - rakterisierter Patienten- und Kontrollgrup - pen. Alternativ und Erfolg versprechend ist die Untersuchung so genannter intermediä - rer Phänotypen. Dabei handelt es sich um Pa - rameter, die mit der Entstehung der Erkran - kung in Zusammenhang stehen, genetisch determiniert sind und einen Teilaspekt unter mehreren im Entstehungsmechanismus der Erkrankung repräsentieren. Dadurch kommt es zu einer Schärfung des Phänotyps und zu einer Reduktion der genetischen Heterogeni - tät. Durch Untersuchung der Genetik solcher intermediärer Phänotypen statt der Gene - tik der Erkrankung an sich kann dieser Teilas - pekt aufgeklärt werden. Besonders geeignet als intermediäre Phänotypen sind quantita - tive, gut messbare biochemische Parameter, wodurch im Gegensatz zu qualitativen Para - metern eine deutlich verbesserte statistische Power erreicht werden Die Entstehung komplexer Erkrankungen wie koronare Herzkrankheit oder Diabetes mel - litus wird durch zahlreiche Gene beeinflusst, von welchen jedes einzelne einen oft eher geringen Beitrag liefert. Der Nachweis, dass bestimmte genetische Varianten mit kom - plexen Erkrankungen assoziiert sind, ist oft schwer zu führen und bedarf großer, gut cha - rakterisierter Patienten- und Kontrollgrup - pen. Alternativ und Erfolg versprechend ist die Untersuchung so genannter intermediä - rer Phänotypen. Dabei handelt es sich um Pa - rameter, die mit der Entstehung der Erkran - kung in Zusammenhang stehen, genetisch determiniert sind und einen Teilaspekt unter mehreren im Entstehungsmechanismus der Erkrankung repräsentieren. Dadurch kommt AU - Kronenberg, F.* AU - Heid, I.M. C1 - 2379 C2 - 24919 SP - 304-308 TI - Genetik intermediärer Phänotypen. JO - Med. Genet. VL - 19 IS - 3 PB - Springer PY - 2007 SN - 0936-5931 ER - TY - JOUR AU - Bickeböller, H. C1 - 21643 C2 - 19791 SP - 400-402 TI - Parametrische und modellfreie Kopplungsanalysen. JO - Med. Genet. VL - 12 PY - 2000 SN - 0936-5931 ER - TY - JOUR AU - Golla, A. C1 - 21642 C2 - 19790 SP - 419-422 TI - Familienbasierte Assoziationsstudien. JO - Med. Genet. VL - 12 PY - 2000 SN - 0936-5931 ER - TY - JOUR AU - Wjst, M. C1 - 21634 C2 - 19781 SP - 416-418 TI - Checklisten zu Design, Durchführung und Datenanalyse in der molekularen Epidemiologie. JO - Med. Genet. VL - 12 PY - 2000 SN - 0936-5931 ER - TY - JOUR AU - Wjst, M. C1 - 21641 C2 - 19788 SP - 443-447 TI - Gene für Asthma. JO - Med. Genet. VL - 12 PY - 2000 SN - 0936-5931 ER -