TY  - JOUR
AB  - BACKGROUND: Genome-wide association studies for glycemic traits have identified hundreds of loci associated with these biomarkers of glucose homeostasis. Despite this success, the challenge remains to link variant associations to genes, and underlying biological pathways. METHODS: To identify coding variant associations which may pinpoint effector genes at both novel and previously established genome-wide association loci, we performed meta-analyses of exome-array studies for four glycemic traits: glycated hemoglobin (HbA1c, up to 144,060 participants), fasting glucose (FG, up to 129,665 participants), fasting insulin (FI, up to 104,140) and 2hr glucose post-oral glucose challenge (2hGlu, up to 57,878). In addition, we performed network and pathway analyses. RESULTS: Single-variant and gene-based association analyses identified coding variant associations at more than 60 genes, which when combined with other datasets may be useful to nominate effector genes. Network and pathway analyses identified pathways related to insulin secretion, zinc transport and fatty acid metabolism. HbA1c associations were strongly enriched in pathways related to blood cell biology. CONCLUSIONS: Our results provided novel glycemic trait associations and highlighted pathways implicated in glycemic regulation. Exome-array summary statistic results are being made available to the scientific community to enable further discoveries.
AU  - Willems, S.M.*
AU  - Ng, N.H.J.*
AU  - Fernández, J.*
AU  - Fine, R.S.*
AU  - Wheeler, E.*
AU  - Wessel, J.*
AU  - Kitajima, H.*
AU  - Marenne, G.*
AU  - Sim, X.*
AU  - Yaghootkar, H.*
AU  - Wang, S.*
AU  - Chen, S.*
AU  - Chen, Y.*
AU  - Chen, Y.I.*
AU  - Grarup, N.*
AU  - Li-Gao, R.*
AU  - Varga, T.V.*
AU  - Asimit, J.L.*
AU  - Feng, S.*
AU  - Strawbridge, R.J.*
AU  - Kleinbrink, E.L.*
AU  - Ahluwalia, T.S.*
AU  - An, P.*
AU  - Appel, E.V.*
AU  - Arking, D.E.*
AU  - Auvinen, J.*
AU  - Bielak, L.F.*
AU  - Bihlmeyer, N.A.*
AU  - Bork-Jensen, J.*
AU  - Brody, J.A.*
AU  - Campbell, A.*
AU  - Chu, A.Y.*
AU  - Davies, G.*
AU  - Demirkan, A.*
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AU  - Giulianini, F.*
AU  - Guo, X.*
AU  - Gustafsson, S.*
AU  - Jackson, A.U.*
AU  - Jakobsdottir, J.*
AU  - Järvelin, M.R.*
AU  - Jensen, R.A.*
AU  - Kanoni, S.*
AU  - Keinanen-Kiukaanniemi, S.*
AU  - Li, M.*
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AU  - Luan, J.*
AU  - Manning, A.K.*
AU  - Marten, J.*
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AU  - Prins, B.*
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AU  - Smith, A.V.*
AU  - Smith, J.A.*
AU  - Southam, L.
AU  - Stringham, H.M.*
AU  - Tragante, V.*
AU  - van der Laan, S.W.*
AU  - Warren, H.R.*
AU  - Yao, J.*
AU  - Yiorkas, A.M.*
AU  - Zhang, W.*
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AU  - Justice, A.E.*
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AU  - Amin, N.*
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AU  - Elliott, P.*
AU  - Farmaki, A.E.*
AU  - Faul, J.D.*
AU  - Franks, P.W.*
AU  - Franks, S.*
AU  - Fritsche, A.*
AU  - Gjesing, A.P.*
AU  - Goodarzi, M.O.*
AU  - Gudnason, V.*
AU  - Hallmans, G.*
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AU  - Hivert, M.F.*
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AU  - Jousilahti, P.*
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AU  - Kardia, S.L.R.*
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AU  - Komulainen, P.*
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AU  - Kuusisto, J.*
AU  - Laakso, M.*
AU  - Lange, L.A.*
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AU  - Mulas, A.*
AU  - Nalls, M.A.*
AU  - Neville, M.*
AU  - Pankow, J.S.*
AU  - Pattie, A.*
AU  - Petersen, E.R.B.*
AU  - Puolijoki, H.*
AU  - Rasheed, A.*
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AU  - Skaaby, T.*
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AU  - Stancáková, A.*
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AU  - Strauch, K.
AU  - Tai, E.S.*
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AU  - Tönjes, A.*
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AU  - Tuomi, T.*
AU  - Tuomilehto, J.*
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AU  - Vääräsmäki, M.*
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AU  - Zoledziewska, M.*
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AU  - Blakemore, A.I.*
AU  - Blüher, M.
AU  - Boeing, H.*
AU  - Boerwinkle, E.*
AU  - Bønnelykke, K.*
AU  - Bottinger, E.P.*
AU  - Caulfield, M.J.*
AU  - Chambers, J.C.*
AU  - Chasman, D.I.*
AU  - Cheng, C.Y.*
AU  - Collins, F.S.*
AU  - Coresh, J.*
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AU  - de Borst, G.J.*
AU  - Deary, I.J.*
AU  - Dedoussis, G.*
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AU  - Dupuis, J.*
AU  - Evans, M.K.*
AU  - Ferrannini, E.*
AU  - Franco, O.H.*
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AU  - Hayward, C.*
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AU  - Ingelsson, E.*
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AU  - Kiess, W.*
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AU  - Liu, C.T.*
AU  - Liu, J.*
AU  - Liu, Y.*
AU  - Loos, R.J.F.*
AU  - MacDonald, P.E.*
AU  - Mohlke, K.L.*
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AU  - Murray, A.*
AU  - Padmanabhan, S.*
AU  - Palmer, C.N.A.*
AU  - Pasterkamp, G.*
AU  - Pedersen, O.*
AU  - Peyser, P.A.*
AU  - Polasek, O.*
AU  - Porteous, D.*
AU  - Province, M.A.*
AU  - Psaty, B.M.*
AU  - Rauramaa, R.*
AU  - Ridker, P.M.*
AU  - Rolandsson, O.*
AU  - Rorsman, P.*
AU  - Rosendaal, F.R.*
AU  - Rudan, I.*
AU  - Salomaa, V.*
AU  - Schulze, M.B.*
AU  - Sladek, R.*
AU  - Smith, B.H.*
AU  - Spector, T.D.*
AU  - Starr, J.M.*
AU  - Stumvoll, M.*
AU  - van Duijn, C.M.*
AU  - Walker, M.*
AU  - Wareham, N.J.*
AU  - Weir, D.R.*
AU  - Wilson, J.G.*
AU  - Wong, T.Y.*
AU  - Zeggini, E.
AU  - Zonderman, A.B.*
AU  - Rotter, J.I.*
AU  - Morris, A.P.*
AU  - Boehnke, M.*
AU  - Florez, J.C.*
AU  - McCarthy, M.I.*
AU  - Meigs, J.B.*
AU  - Mahajan, A.*
AU  - Scott, R.A.*
AU  - Gloyn, A.L.*
AU  - Barroso, I.*
C1  - 71724
C2  - 56421
TI  - Large-scale exome array summary statistics resources for glycemic traits to aid effector gene prioritization.
JO  - Wellcome Open Res.
VL  - 8
PY  - 2023
SN  - 2398-502X
ER  - 

TY  - JOUR
AB  - Background: Lung function is highly heritable and differs between the sexes throughout life. However, little is known about sexdifferential genetic effects on lung function. We aimed to conduct the first genome-wide genotype-by-sex interaction study on lung function to identify genetic effects that differ between males and females. Methods: We tested for interactions between 7,745,864 variants and sex on spirometry-based measures of lung function in UK Biobank (N=303,612), and sought replication in 75,696 independent individuals from the SpiroMeta consortium. Results: Five independent single-nucleotide polymorphisms (SNPs) showed genome-wide significant (P<5x10-8) interactions with sex on lung function, and 21 showed suggestive interactions (P<1x10-6). The strongest signal, from rs7697189 (chr4:145436894) on forced expiratory volume in 1 second (FEV1) (P=3.15x10-15), was replicated (P=0.016) in SpiroMeta. The C allele increased FEV1 more in males (untransformed FEV1 β=0.028 [SE 0.0022] litres) than females (β=0.009 [SE 0.0014] litres), and this effect was not accounted for by differential effects on height, smoking or pubertal age. rs7697189 resides upstream of the hedgehog-interacting protein (HHIP) gene and was previously associated with lung function and HHIP lung expression. We found HHIP expression was significantly different between the sexes (P=6.90x10-6), but we could not detect sex differential effects of rs7697189 on expression. Conclusions: We identified a novel genotype-by-sex interaction at a putative enhancer region upstream of the HHIP gene. Establishing the mechanism by which HHIP SNPs have different effects on lung function in males and females will be important for our understanding of lung health and diseases in both sexes.
AU  - Fawcett, K.A.*
AU  - Obeidat, M.*
AU  - Melbourne, C.*
AU  - Shrine, N.*
AU  - Guyatt, A.L.*
AU  - John, C.*
AU  - Luan, J.*
AU  - Richmond, A.*
AU  - Moksnes, M.R.*
AU  - Granell, R.*
AU  - Weiss, S.*
AU  - Imboden, M.*
AU  - May-Wilson, S.*
AU  - Hysi, P.*
AU  - Boutin, T.S.*
AU  - Portas, L.*
AU  - Flexeder, C.
AU  - Harris, S.E.*
AU  - Wang, C.A.*
AU  - Lyytikäinen, L.P.*
AU  - Palviainen, T.*
AU  - Foong, R.E.*
AU  - Keidel, D.*
AU  - Minelli, C.*
AU  - Langenberg, C.*
AU  - Bossé, Y.*
AU  - Berge, M.V.d.*
AU  - Sin, D.D.*
AU  - Hao, K.*
AU  - Campbell, A.*
AU  - Porteous, D.*
AU  - Padmanabhan, S.*
AU  - Smith, B.H.*
AU  - Evans, D.M*
AU  - Ring, S.*
AU  - Langhammer, A.*
AU  - Hveem, K.*
AU  - Willer, C.*
AU  - Ewert, R.*
AU  - Stubbe, B.*
AU  - Pirastu, N.*
AU  - Klaric, L.*
AU  - Joshi, P.K.*
AU  - Patasova, K.*
AU  - Massimo, M.*
AU  - Polasek, O.*
AU  - Starr, J.M.*
AU  - Karrasch, S.
AU  - Strauch, K.
AU  - Meitinger, T.
AU  - Rudan, I.*
AU  - Rantanen, T.*
AU  - Pietiläinen, K.H.*
AU  - Kähönen, M.*
AU  - Raitakari, O.T.*
AU  - Hall, G.L.*
AU  - Sly, P.D.*
AU  - Pennell, C.E.*
AU  - Kaprio, J.*
AU  - Lehtimäki, T.*
AU  - Vitart, V.*
AU  - Deary, I.J.*
AU  - Jarvis, D.*
AU  - Wilson, J.F.*
AU  - Spector, T.*
AU  - Probst-Hensch, N.*
AU  - Wareham, N.J.*
AU  - Völzke, H.*
AU  - Henderson, J.*
AU  - Strachan, D.P.*
AU  - Brumpton, B.M.*
AU  - Hayward, C.*
AU  - Hall, I.P.*
AU  - Tobin, M.D.*
AU  - Wain, L.V.*
C1  - 63337
C2  - 51479
TI  - Variants associated with HHIP expression have sexdifferential effects on lung function.
JO  - Wellcome Open Res.
VL  - 5
PY  - 2021
SN  - 2398-502X
ER  - 

TY  - JOUR
AB  - Background: Over 90 regions of the genome have been associated with lung function to date, many of which have also been implicated in chronic obstructive pulmonary disease. Methods: We carried out meta-analyses of exome array data and three lung function measures: forced expiratory volume in one second (FEV1), forced vital capacity (FVC) and the ratio of FEV1 to FVC (FEV1/FVC). These analyses by the SpiroMeta and CHARGE consortia included 60,749 individuals of European ancestry from 23 studies, and 7,721 individuals of African Ancestry from 5 studies in the discovery stage, with follow-up in up to 111,556 independent individuals. Results: We identified significant (P<2·8x10-7) associations with six SNPs: a nonsynonymous variant in RPAP1, which is predicted to be damaging, three intronic SNPs (SEC24C, CASC17 and UQCC1) and two intergenic SNPs near to LY86 and FGF10. Expression quantitative trait loci analyses found evidence for regulation of gene expression at three signals and implicated several genes, including TYRO3 and PLAU. Conclusions: Further interrogation of these loci could provide greater understanding of the determinants of lung function and pulmonary disease.
AU  - Jackson, V.E.*
AU  - Latourelle, J.C.*
AU  - Wain, L.V.*
AU  - Smith, A.V.*
AU  - Grove, M.L.*
AU  - Bartz, T.M.*
AU  - Obeidat, M.*
AU  - Altmaier, E.
AU  - Marten, J.*
AU  - Harris, S.E.*
AU  - Rawal, R.
AU  - Karrasch, S.
AU  - Huffmann, J.E.*
AU  - Smith, B.H.*
AU  - Schulz, H.
AU  - Polasek, O.*
AU  - Campbell, A.*
AU  - Strauch, K.
AU  - Morrison, A.C.*
AU  - Hall, I.P.*
AU  - Tobin, M.D*
AU  - London, S.J.*
C1  - 53919
C2  - 45055
TI  - Meta-analysis of exome array data identifies six novel genetic loci for lung function.
JO  - Wellcome Open Res.
VL  - 3
PY  - 2018
SN  - 2398-502X
ER  -