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Epigenetic analysis of type 2 diabetes and measures of glucose metabolism.
München, Ludwig-Maximilians-Universität, Medizinische Fakultät, Diss., 2015, 162 S.
Diabetes mellitus is one of the most widespread diseases worldwide . About 381.8 million people have the disease, and it is estimated that just as many have undetected diabetes or are at high risk (pre - diabetes). In order to better understand the disease and its associated burden it is important to understand the molecular disease mechanisms. The genetic aspects of t ype 2 diabetes (T2D) , which impact the majority of diabetes cases , h as been comprehensively studied in genome - w ide genetic variation studies. Thus, today we know about a large number of genes involved in disease developm ent. However, to my knowledge, there are no systematic genome - wide studies on epigenetic regulation mechanisms in whole blood and participants with European ancestry . Therefore , the objectives of this thesis are to identify an association between DNA methylation and i) incident T2D , and ii) measures of glucose metabolism in whole blood using samples from the Cooperative Health Research in the Region of Augsburg (KORA) study. In the first part of this thesis the methylation degree s of six CpG sites w ere genome - wide significant ly associated with incident T2D [annotated to CASZ1 , TMEM57 , VIM , C14orf182 , AKT2 , and one unknown (adjusted p - value s = 6.2x10 - 3 to 1.9x10 - 2 )]. Three CpG sites flanking the leading CpG site annotated to AKT2 and one to C14orf182 were found to be significantly associated with the phenotype in the replication. These associations seem to be driven by body mass index (BMI) . Further mor e , performing pathway analysis with DNA methylation , data pathways such as “ N erve G rowth F actor S ignaling”, “ I ntegrin S ignaling” or “G - protein gamma/beta S ignaling ” were detected, each of which can be linked to diabetes . Using data from KORA for replicatio n of the results from the London Life Science Prospective Population (LOLIPOP) study , which consists of Indian Asians and European individuals , it was possible to replicate five of the seven significant CpG sites (annotated to TXNIP , PHOSPHO1 , SOCS3 , SREBF 1 , and ABCG1 ). The difference in findings can be explained by differing study design s , especially concerning different ethnicities , matching criteria for cases and controls , and sample sizes . In the second part of this thesis association s between the methy lation degree s of 15 CpG sites and measures of glucose metabolism were detected [four Summary VII for fasting glucose, seven for fasting insulin, ten for homeostasis model assessment - insulin resistance (HOMA - IR); adjusted p - value s = 6.8x10 - 5 to 0.043]. In addition, DN A methylation at cg06500161 ( ABCG1 ) was significantly associated with fasting insulin, fasting glucose, 2 - hour glucose , and HOMA - IR (adjusted p - value s = 8.1x10 - 4 , 6.8x10 - 5 , 1.3x10 - 3 , and 7.5x10 - 5 , respectively). BMI explains around 30% of these association s. Further more , a significant association between the CpG sites found for the phenotypes named above and 2 - hour insulin was observed in a subset of samples . These were also in part significant after additional adjustment for BMI. A nalyzing association s bet ween DNA methylation and gene expression in another subset, CpG site cg06500161 ( ABCG1 ) showed an association with ABCG1 gene expression level (adjusted p - value = 1.1x10 - 9 ). Additionally, an accumulation of the top 1,000 CpG sites in pathways such as “ Lept in Signaling in Obesity”, “Ephrin A/B Signaling”, “Netrin S ignaling” , and “Phospholipase C Signaling” , which can be linked to diabetes, was found. In conclusion , this thesis indicates an association between DNA methylation , incident T2D / measures of glucose metabolism in whole blood which seem s to be BMI mediated. These results can help to better understand the underlying pathogenesis of T2D and measures of glucose metabolism and can thus be used to potentially develop biomarkers and new therapies for T2D.
Diabetes mellitus ist eine der meist verbreiteten Krankheiten weltweit. Etwa 381, 8 Milli onen Menschen haben diese Krankheit und es wird geschätzt, dass noch einmal genau so viele einen un diagnostizierten Diabetes bzw. ein hohes Risiko fü r Diabetes (Prädiabetes) haben. Um Diabetes und somit auch d essen Bürde besser zu verstehen ist es wichtig die m olekularen Mechanismen der Krankheit zu klären. Der genetische Part von Typ 2 Diabetes (T2D), welcher fast den ganzen Anteil der Diabetiker ausm acht, wurde umfassend durch genomweite genetische Variationsstudien untersucht . Aufgrund dieser ist bisher eine große Anzahl an Ge nen bekannt, die bei der Entstehung der Krankheit involviert sind. Jedoch wurde bisher, nach meinem Kenntnistand, von keiner s ystematischen genomweiten Studien zu epigenetischen Regulationsmechanismen in Vollblut von Europäern berichtet. Daher war das Ziel dieser Arbeit eine Assoziation zwischen der DNA Methylierung und i) inzidenten T2D sowie ii ) Maßen des Glukosemetabolismus zu identifizieren. Dies wurde in Vollblutproben von Probanden der Kooperativen Gesundheitsforschung in der Region Augsburg (KORA) - Studie durchgeführt. Im ersten Projekt dieser Doktorarbeit wurden sechs genomweit signifikant assoziierte CpG Stellen mit inzid enten T2D gefunden [annotiert zu CASZ1 , TMEM57 , VIM , C14orf182 , AKT2 und eine nicht annotierte (adjustierte p - Wert e = 6.2x10 - 3 bis 1.9x10 - 2 ]. Für drei CpG Stellen, welche die zu replizierende CpG Stelle annotiert zu AKT2 flankieren, sowie für eine für C14o rf182 , konnte eine signifikante Assoziation mit dem Phänotypen gefunden werden. Diese Assoziationen sind vorwiegend durch den „body mass index“ (BMI) vermittelt. Ebenso konnten durch Pathwayanalysen Signalwege wie „ N erve G rowth F actor S ignaling“, „ I ntegrin S iganling“ oder „G - protein gamma/beta S ignaling“ gefunden, welche mit Diabetes verbunden werden können. In der London Life Science Prospective Population (LOLIPOP) , welche aus Indischen Asiaten und Europäern besteht, konnten unter der Verwendung der KORA - Daten fünf der sieben signifikanten CpG Stellen (annotiert zu TXNIP , PHOSPHO1 , SOCS3 , SREBF1 und ABCG1) repliziert werden. Die unterschiedlichen Ergebnisse könnten aufgrund des unterschiedlichen Studiendesigns, im speziellen die verschiedenen Ethnizitäten, Matchingkriterien für die Fälle und Kontrollen oder die Probandenanzahl, erklärt werden. Im zweiten Projekt dieser Doktorarbeit wurden für insgesamt 15 CpG Stellen, eine signifikante Assoziation zwischen dem Methylierungsgrad und Maßen des Glukosemetaboli smus gefunden [vier für Nüchternglukose, sieben für Insulin, zehn für „homeostasis model assessment - insulin resistance“ (HOMA - IR), adjustierte p - Wert e = 6.8x10 - 5 bis 0.043]. Zusätzlich konnte eine signifikante Assoziation der DNA Methylierung für cg0650016 1 ( ABCG1 ) und Nüchterninsulin, Nüchternglukose, 2h - Glukose und HOMA - IR aufgezeigt werden (adjustierte p - Wert e = 8.1x10 - 4 , 6.8x10 - 5 , 1.3x10 - 3 und 7.5x10 - 5 ). Der BMI erklärt ungefähr 30% dieser Assoziationen. Des Weiteren konnte bei der Analyse der CpG Stell en , welche bei den zuvor erwähnten Phänotypen gefunden wurde, in einer Teilgruppe von Probanden eine signifikante Assoziation m it 2h - Insulin aufgezeigt werden. Diese sind zum Teil ebenso nach der Adjustierung für den BMI signifikant . Bei der Analyse der As soziation zwischen der DNA Methylierung und der Genexpression in einer weiteren Teilgruppe, zeigte cg06500161 ( ABCG1 ) eine Assoziation mit dem ABCG1 Genexpressionslevel (adjustierter p - Wert = 1.1x10 - 9 ). Zusätzlich wurde eine Anhäufung der Top 1000 CpG Stel len in Signalwegen wie „Leptin Signaling in Obesity”, „Ephrin A/B Signaling”, „Netrin signaling” o de r „ Phospholipase C Signaling” gezeigt, welche mit Diabetes in Verbindung gebracht werden können. Schlussfolgernd weisen die Ergebnisse dieser Doktorarbeit auf eine Assoziation von der DNA Methylierung und inzidentem T2D sowie Maßen der Glukosemetabolismus in Vollblut hin, welche zum größten Teil durch den BMI vermittelt ist. Diese Erkenntnisse können bei dem besseren Verständnis de r T2D und Maßen des Glukose metabolismus zugrunde liegenden Pathogenese helfen und daher für die Verwendung von potentiellen Biomarkern sowie der Entwicklung von neuen Therapien für T2D verwendet werden.
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Publikationstyp
Sonstiges: Hochschulschrift
Typ der Hochschulschrift
Dissertationsschrift
Quellenangaben
Seiten: 162 S.
Hochschule
Ludwig-Maximilians-Universität
Hochschulort
München
Fakultät
Medizinische Fakultät
Nichtpatentliteratur
Publikationen
Institut(e)
Institute of Epidemiology II (EPI2)