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A proteolytic fragment of histone deacetylase 4 protects the heart from failure by regulating the hexosamine biosynthetic pathway.

Nat. Med. 24, 62-72 (2018)
DOI PMC
Open Access Green möglich sobald Postprint bei der ZB eingereicht worden ist.
The stress-responsive epigenetic repressor histone deacetylase 4 (HDAC4) regulates cardiac gene expression. Here we show that the levels of an N-terminal proteolytically derived fragment of HDAC4, termed HDAC4-NT, are lower in failing mouse hearts than in healthy control hearts. Virus-mediated transfer of the portion of the Hdac4 gene encoding HDAC4-NT into the mouse myocardium protected the heart from remodeling and failure; this was associated with decreased expression of Nr4a1, which encodes a nuclear orphan receptor, and decreased NR4A1-dependent activation of the hexosamine biosynthetic pathway (HBP). Conversely, exercise enhanced HDAC4-NT levels, and mice with a cardiomyocyte-specific deletion of Hdac4 show reduced exercise capacity, which was characterized by cardiac fatigue and increased expression of Nr4a1. Mechanistically, we found that NR4A1 negatively regulated contractile function in a manner that depended on the HBP and the calcium sensor STIM1. Our work describes a new regulatory axis in which epigenetic regulation of a metabolic pathway affects calcium handling. Activation of this axis during intermittent physiological stress promotes cardiac function, whereas its impairment in sustained pathological cardiac stress leads to heart failure.
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Publikationstyp Artikel: Journalartikel
Dokumenttyp Wissenschaftlicher Artikel
Sprache englisch
Veröffentlichungsjahr 2018
Prepublished im Jahr 2017
HGF-Berichtsjahr 2017
ISSN (print) / ISBN 1078-8956
e-ISSN 1546-170X
Zeitschrift Nature medicine
Quellenangaben Band: 24, Heft: 1, Seiten: 62-72 Artikelnummer: , Supplement: ,
Verlag Nature Publishing Group
Verlagsort New York, NY
Begutachtungsstatus Peer reviewed
Institut(e) Institute of Diabetes and Cancer (IDC)
POF Topic(s) 30201 - Metabolic Health
90000 - German Center for Diabetes Research
Forschungsfeld(er) Helmholtz Diabetes Center
PSP-Element(e) G-502500-001
G-501900-251
PubMed ID 29227474
DOI 10.1038/nm.4452
Scopus ID 85040356572
WOS ID WOS:000422965900012
Erfassungsdatum 2018-01-20
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