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Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing.

Nature 596, 393-397 (2021)
Postprint DOI PMC
Open Access Green
Reproductive longevity is essential for fertility and influences healthy ageing in women1,2, but insights into its underlying biological mechanisms and treatments to preserve it are limited. Here we identify 290 genetic determinants of ovarian ageing, assessed using normal variation in age at natural menopause (ANM) in about 200,000 women of European ancestry. These common alleles were associated with clinical extremes of ANM; women in the top 1% of genetic susceptibility have an equivalent risk of premature ovarian insufficiency to those carrying monogenic FMR1 premutations3. The identified loci implicate a broad range of DNA damage response (DDR) processes and include loss-of-function variants in key DDR-associated genes. Integration with experimental models demonstrates that these DDR processes act across the life-course to shape the ovarian reserve and its rate of depletion. Furthermore, we demonstrate that experimental manipulation of DDR pathways highlighted by human genetics increases fertility and extends reproductive life in mice. Causal inference analyses using the identified genetic variants indicate that extending reproductive life in women improves bone health and reduces risk of type 2 diabetes, but increases the risk of hormone-sensitive cancers. These findings provide insight into the mechanisms that govern ovarian ageing, when they act, and how they might be targeted by therapeutic approaches to extend fertility and prevent disease.
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Publikationstyp Artikel: Journalartikel
Dokumenttyp Wissenschaftlicher Artikel
Schlagwörter Meiotic Cell-cycle; Dna-damage; Mendelian Randomization; Chromosome Synapsis; Expression Analysis; Early Menopause; Germline; Variants; Disease; Risk
Sprache englisch
Veröffentlichungsjahr 2021
HGF-Berichtsjahr 2021
ISSN (print) / ISBN 0028-0836
e-ISSN 1476-4687
Zeitschrift Nature
Quellenangaben Band: 596, Heft: 7872, Seiten: 393-397 Artikelnummer: , Supplement: ,
Verlag Nature Publishing Group
Verlagsort London
Begutachtungsstatus Peer reviewed
Institut(e) Institute of Epidemiology (EPI)
Independent Research Group Clinical Epidemiology (KEPI)
Institute of Human Genetics (IHG)
Institute of Genetic Epidemiology (IGE)
POF Topic(s) 30202 - Environmental Health
30501 - Systemic Analysis of Genetic and Environmental Factors that Impact Health
Forschungsfeld(er) Genetics and Epidemiology
PSP-Element(e) G-504090-001
G-504091-004
G-504091-002
G-502900-001
G-500700-001
G-504000-010
G-504100-001
Förderungen NHLBI NIH HHS
DOI 10.1038/s41586-021-03779-7
WOS ID WOS:000681278500003
Scopus ID 85112666642
PubMed ID 34349265
Erfassungsdatum 2021-09-16
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