PuSH - Publikationsserver des Helmholtz Zentrums München: Die Ausbildung von Pre-Replikationskomplexen im Epstein-Barr-Virus und dem Menschen: Eine Genom-weite Analyse.

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Papior, P.

Die Ausbildung von Pre-Replikationskomplexen im Epstein-Barr-Virus und dem Menschen: Eine Genom-weite Analyse.

München, Ludwig-Maximilians-Universität München, Fakultät für Biologie, Diss., 2010, 154 S.

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Die Replikationskompetenz eines eukaryonten Genoms wird in der G1-Phase des Zellzyklus durch die Ausbildung von Pre-Replikationskomplexen (Pre-RCs) auf der DNA festgelegt, wobei nur ein geringer Anteil in der S-Phase aktiviert wird. In höheren Eukaryonten sind die Kriterien, die die Positionen von Replikationsursprüngen auf dem Genom festlegen, nur unzureichend charakterisiert. Zudem sind die Faktoren, die bei der selektiven Aktivierung eines Pre-RCs eine Rolle spielen, noch weitgehend unverstanden. Der limitierende Faktor, der die Analyse von Replikationsursprüngen auf dem Human-Genom bisher erschwert, ist die geringe Anzahl bisher bekannter Pre-RC-Bindestellen. Ziel dieser Arbeit war es, durch Genom-weite ChIP-Chip-Analysen potentielle Replikationsursprünge anhand von Pre-RC-Bindestellen identifizieren und Kriterien zu analysieren, die zur Ausbildung von Replikationskomplexen beitragen. Die Experimente erfolgten auf 1% des Human-Genoms sowie Genom-weit in EBV (Epstein-Barr-Virus), das in Latenz die humane Replikationsmaschinerie nutzt. Es konnten erfolgreich ChIP- und ChIP-Chip-Techniken etabliert werden. Die humanen Pre-RC-Proteine Orc2, Mcm3, Mcm7 und Cdt1 sowie das EBV-Protein EBNA1 wurden spezifisch am viralen Replikationsursprung oriP angereichert nachgewiesen. Das Replikator-Element DS in oriP zeigt eine Zellzyklus-abhängige Pre-RCAusbildung sowie 3‘ von DS eine lokale Anreicherung des Remodeling-Faktors Snf2h in der G1-Phase und eine Zellzyklus-unabhängige Histon H4-Lysin3-Trimethylierung. Des Weiteren wurde gezeigt, dass das virale Protein EBNA1 mit dem humanen Pre-RC-Protein Cdt1 interagiert und so Cdt1 lokal an EBNA1-Bindestellen auf dem EBVGenom rekrutiert. Ferner wurde in EBV der Q-Promoter (Qp) als aktiver Replikationsursprung identifiziert, wobei EBNA1 und Cdt1 sowie die Histon-Modifikation H3K4me3 lokal angereichert an Qp nachgewiesen wurden. Qp lässt in ChIP-Chip-Analysen jedoch keine spezifische Ausbildung von Pre-RCs erkennen. Analog zu dem Replikationsursprung Qp zeigen auch die Genom-weiten Bindungsprofile der Pre-RC-Komponenten in EBV und dem Menschen eine insgesamt sehr niedrige Signalintensitäten ohne signifikante Signalanreicherungen. Anhand der Pre-RC-Bindungsprofile wird postuliert, dass die Ausbildung von Pre-Replikationskomplexen auf dem EBV- und dem Human-Genom sehr flexibel und delokalisiert erfolgt und daher mittels ChIP-Chip nur schwer nachzuweisen ist.