PuSH - Publikationsserver des Helmholtz Zentrums München

Lutomska, L.M.

Hypercaloric diet induces a molecular, spatial, and transient rearrangement of astrocytes in the arcuate nucleus of the hypothalamus.

München, Technische Universität, Fakultät für Medizin, Diss., 2023, 147 S.
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Hypothalamic astrocytes have recently emerged as a specialized glial cell population in the neuroendocrine control of metabolism, particularly affected in diet-induced obesity. Therefore, I here investigated their distinctive molecular responses over other brain region-derived astrocyte sources, as well as their individual and spatial alterations in the arcuate nucleus of the hypothalamus (ARC), following the exposure to a high-fat high-sugar (HFHS) diet. Using bulk- RNA sequencing and proteomic studies, I here showed that astrocytes are strongly influenced by their anatomical origin, which encodes HFHS diet-induced transcriptomic modifications, with a major proteomic switch in hypothalamic astrocytes. By sequencing ARC RNA at a single-cell resolution, I observed that astrocytes represent the cell type with the most affected transcriptomic response to a HFHS diet, compared to neurons and other ARC cells. Furthermore, astrocytes expressing Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) and Aldehyde Dehydrogenase 1 Family Member L1 (Aldh1L1) increase in their number, and change their spatial distribution in the ARC in response to a HFHS diet. Finally, I revealed that calcium signaling and astrocyte-specific Sonic Hedgehog (Shh) molecular pathway play a role in the HFHS diet-induced increased number of GFAP positive cells within the ARC, as well as in the short-term body weight gain. Overall, these results highlight region-dependent molecular distinctions of hypothalamic astrocytes in response to a HFHS diet, which might define their selective vulnerability and contribution to the development of diet-induced obesity.
Astrozyten des Hypothalamus sind besonders betroffen bei Diät-induziertem Adipositas und ihre Relevanz als speziallisierte Glia Population für die neuroendokrine Kontrolle des Stoffwechsels wird zunehmend erkannt. Daher habe ich ihre charakteristischen molekularen Antworten im Vergleich mit Astrozyten aus anderen Hirnregionen, sowie ihre individuellen und regionsspezifischen Veränderungen im Nucleus arcuatus des Hypothalamus (ARC) nach Immission einer Hochfett-Hochzucker (HFHZ) Diät untersucht. Mit Hilfe von Standard RNA Sequenzierung und Proteom Studien habe ich dargestellt, dass Astrozyten stark von ihrem anatomischen Ursprung beeinflusst sind, der ihre HFHZ Diät induzierten Modifikationen des Transkriptoms definiert und in hypothalamischen Astrozyten mit einem Umbau des Proteoms einher geht. Durch die Sequenzierung von RNA aus dem ARC auf Einzel-Zell Ebene konnte ich feststellen, dass Astrozyten, im Verglich zu anderen Zelltypen wie Neuronen und anderen ARC Zellen, die stärkste transkriptionelle Antwort auf die HFHZ Diät zeigen. Außerdem erhöht sich die Zahl an Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) und Aldehyde Dehydrogenase 1 Family Member L1 (Aldh1L1) exprimierenden Astrozyten und ihre regionale Verteilung im ARC ändert sich. Zuletzt habe ich aufgedeckt, dass astrozytäre Calcium Signale und ein Astrozyten- spezifischer Sonic Hedgehog (Shh) Molekularweg bei der durch die HFHZ-Diät induzierte Erhöhung der GFAP positiven Zellen im ARC und einem kurzfristigen Körpergewichtszuwachs eine Rolle spielt. Zusammengefasst unterstreichen diese Ergebnisse die regionsabhängigen molekularen Charakteristika von hypothalamischen Astrozyten als Antwort auf eine HFHZ Diät, was ihre selektive Verletzbarkeit und ihren Beitrag zur Entwicklung von Diät-induziertem Adipositas bestimmen könnte.
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Publikationstyp Sonstiges: Hochschulschrift
Typ der Hochschulschrift Dissertationsschrift
Quellenangaben Band: , Heft: , Seiten: 147 S. Artikelnummer: , Supplement: ,
Hochschule Technische Universität
Hochschulort München
Fakultät Fakultät für Medizin
Institut(e) Institute of Diabetes and Obesity (IDO)