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A dual role of caspase-8 in triggering and sensing proliferation-associated DNA damage, a key determinant of liver cancer development.
Cancer Cell 32, 342-359.e10 (2017)
Concomitant hepatocyte apoptosis and regeneration is a hallmark of chronic liver diseases (CLDs) predisposing to hepatocellular carcinoma (HCC). Here, we mechanistically link caspase-8-dependent apoptosis to HCC development via proliferation- and replication-associated DNA damage. Proliferation-associated replication stress, DNA damage, and genetic instability are detectable in CLDs before any neoplastic changes occur. Accumulated levels of hepatocyte apoptosis determine and predict subsequent hepatocarcinogenesis. Proliferation-associated DNA damage is sensed by a complex comprising caspase-8, FADD, c-FLIP, and a kinase-dependent function of RIPK1. This platform requires a non-apoptotic function of caspase-8, but no caspase-3 or caspase-8 cleavage. It may represent a DNA damage-sensing mechanism in hepatocytes that can act via JNK and subsequent phosphorylation of the histone variant H2AX.
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Publikationstyp
Artikel: Journalartikel
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Wissenschaftlicher Artikel
Typ der Hochschulschrift
Herausgeber
Schlagwörter
Dna Damage Response ; Apoptosis ; Hepatocellular Carcinoma ; Liver ; Replication Stress; Hepatocellular-carcinoma; Genotoxic Stress; Cell-proliferation; Chronic Hepatitis; Activation; Complex; Hepatocytes; Apoptosis; Mice; Gene
Keywords plus
Sprache
englisch
Veröffentlichungsjahr
2017
Prepublished im Jahr
HGF-Berichtsjahr
2017
ISSN (print) / ISBN
1535-6108
e-ISSN
1878-3686
ISBN
Bandtitel
Konferenztitel
Konferzenzdatum
Konferenzort
Konferenzband
Quellenangaben
Band: 32,
Heft: 3,
Seiten: 342-359.e10
Artikelnummer: ,
Supplement: ,
Reihe
Verlag
Cell Press
Verlagsort
Cambridge, Mass.
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Priorität
Begutachtungsstatus
Peer reviewed
POF Topic(s)
30504 - Mechanisms of Genetic and Environmental Influences on Health and Disease
30203 - Molecular Targets and Therapies
Forschungsfeld(er)
Immune Response and Infection
Radiation Sciences
PSP-Element(e)
G-551600-001
G-501000-001
Förderungen
Copyright
Erfassungsdatum
2017-09-21