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A dual role of caspase-8 in triggering and sensing proliferation-associated DNA damage, a key determinant of liver cancer development.

Cancer Cell 32, 342-359.e10 (2017)
Verlagsversion DOI PMC
Open Access Hybrid
Creative Commons Lizenzvertrag
Concomitant hepatocyte apoptosis and regeneration is a hallmark of chronic liver diseases (CLDs) predisposing to hepatocellular carcinoma (HCC). Here, we mechanistically link caspase-8-dependent apoptosis to HCC development via proliferation- and replication-associated DNA damage. Proliferation-associated replication stress, DNA damage, and genetic instability are detectable in CLDs before any neoplastic changes occur. Accumulated levels of hepatocyte apoptosis determine and predict subsequent hepatocarcinogenesis. Proliferation-associated DNA damage is sensed by a complex comprising caspase-8, FADD, c-FLIP, and a kinase-dependent function of RIPK1. This platform requires a non-apoptotic function of caspase-8, but no caspase-3 or caspase-8 cleavage. It may represent a DNA damage-sensing mechanism in hepatocytes that can act via JNK and subsequent phosphorylation of the histone variant H2AX.
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Publikationstyp Artikel: Journalartikel
Dokumenttyp Wissenschaftlicher Artikel
Schlagwörter Dna Damage Response ; Apoptosis ; Hepatocellular Carcinoma ; Liver ; Replication Stress; Hepatocellular-carcinoma; Genotoxic Stress; Cell-proliferation; Chronic Hepatitis; Activation; Complex; Hepatocytes; Apoptosis; Mice; Gene
Sprache englisch
Veröffentlichungsjahr 2017
HGF-Berichtsjahr 2017
ISSN (print) / ISBN 1535-6108
e-ISSN 1878-3686
Zeitschrift Cancer Cell
Quellenangaben Band: 32, Heft: 3, Seiten: 342-359.e10 Artikelnummer: , Supplement: ,
Verlag Cell Press
Verlagsort Cambridge, Mass.
Begutachtungsstatus Peer reviewed
POF Topic(s) 30504 - Mechanisms of Genetic and Environmental Influences on Health and Disease
30203 - Molecular Targets and Therapies
Forschungsfeld(er) Immune Response and Infection
Radiation Sciences
PSP-Element(e) G-551600-001
G-501000-001
PubMed ID 28898696
Scopus ID 85030448207
Erfassungsdatum 2017-09-21