PuSH - Publication Server of Helmholtz Zentrum München: Pathogenic mutation of <em>Lrrk2</em> - a Mouse Model for pre-motor Parkinson’s disease.

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Giesert, F.

Pathogenic mutation of Lrrk2 - a Mouse Model for pre-motor Parkinson’s disease.

Pathogene Mutation von Lrrk2 - ein Mausmodell für die prämotorische Phase von Morbus Parkinson.

München, Technische Universität, Fakultät Wissenschaftszentrum Weihenstephan, Diss., 2012, 216 S.

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We created a Parkinson’s disease (PD) mouse harbouring the disease-associated point mutation R1441C in the GTPase domain of the endogenous murine Lrrk2 gene. No pathological signs of neurodegeneration can be observed in aged animals. Nevertheless, on the behavioural level we could identify several alterations reminiscent of premotor symptoms observed in PD like reduced olfaction and subtle gait alterations. Interestingly, also the analysis of a Lrrk2 knockdown mouse line did show nearly identical behavioural alterations. In vitro studies could provide hints for a role of the protein in cytoskeleton organisation as well as synaptic transmission, albeit the constitutive expression of pathogenic LRRK2 on an endogenous level seems to be compensated to a large extend. Together, both lines nicely recapitulate non-motor disturbances observed in PD patients and can therefore be seen as valid mouse models of presymptomatic Parkinson’s disease.

Hier beschreiben wir die Herstellung und Analyse eines Mausmodells, welches die in MorbusParkinson Patienten entdeckte Punktmutation R1441C in der GTPase-Domäne des endogenen Lrrk2-Gens der Maus enthält. Auch in alten Mäusen lassen sich keine pathologischen Zeichen von Neurodegeneration nachweisen. Doch in bestimmten Verhaltensaspekten konnten wir einige Veränderungen beobachten, die man als prämotorische Symptomen auch bei Patienten diagnostiziert, wie einen eingeschränkten Geruchssinn und Veränderungen im Gangmuster. In vitro Studien deuten eine Rolle von LRRK2 bei der Organisation des Zytoskeletts sowie in der synaptischen Signalübertragung an. Die konstitutive Expression von pathogenem Lrrk2 scheint auf endogenem Level jedoch rasch kompensiert zu werden. Beide Linien rekapitulieren frühe, nicht-motorische Symptome der Patienten und könne deshalb als Mausmodelle für die prämotorische Phase von Morbus Parkinson angesehen werden.