PuSH - Publication Server of Helmholtz Zentrum München

Serr, I. ; Daniel, C.

Prävention von Typ-1-Diabetes: Zukünftige neue Behandlungsformen.

Prevention of type 1 diabetes: Future treatment strategies.

Diabetologie 14, 257-261 (2018)
DOI
Open Access Green as soon as Postprint is submitted to ZB.
Hintergrund Beim autoimmunen Typ-1-Diabetes (T1D) liegen Störungen der immunologischen Selbsttoleranz vor, die zu einer Immunreaktion gegen körpereigene Strukturen führen. FOXP3+-regulatorische (FOXP3: „forkhead box protein 3“) T‑Zellen (TRegs) sind für die Erhaltung der Selbsttoleranz wichtig. Die Möglichkeit, TRegs antigenspezifisch zu induzieren, macht sie zu wichtigen Kandidaten neuer Strategien bei Autoimmunerkrankungen. Ziel der Untersuchungen Um künftig zielgerichtete immunmodulierende Strategien bei T1D entwickeln zu können, müssen die Mechanismen der humanen TReg-Induktion besser verstanden werden. Methoden Humanisierte Mausmodelle mit einem funktionalen menschlichen Immunsystem ermöglichen die Untersuchung der humanen TReg-Induktion in vivo. Neue insulinspezifische Immunoassays erlauben zudem die direkte Charakterisierung insulinspezifischer T‑Zell-Antworten in Kindern mit präsymptomatischem T1D. Ergebnisse In humanisierten Mausmodellen konnten humane TRegs mit stark agonistischen Insulinvarianten effizient induziert werden. Kinder mit kürzlich entwickelter Inselautoimmunität besaßen zudem eine signifikant erniedrigte insulinspezifische TReg-Frequenz, verbunden mit einer beeinträchtigten TReg-Induktion. Letzterer liegt möglicherweise eine gesteigerte miRNA181a-Expression (miRNA: Synonym: miRNS [Mikroribonukleinsäure]) zugrunde, welche zu einem Anstieg von NFAT5 („nuclear factor of activated T‑cells 5“) führt. Entsprechend konnten miRNA181a- oder NFAT5-Inhibitoren die TReg-Induktion verbessern und in einem T1D-Mausmodell die Immunzellinfiltration im Pankreas reduzieren. Diskussion Die Entwicklung von Strategien zur gezielten Hemmung der Immunaktivierung könnte hilfreich sein, um die TReg-Induktion auch bei bereits bestehender Autoimmunreaktion zu verbessern.  
Background: Autoimmune diseases like type 1 diabetes (T1D) are characterized by impairments in immunological self-tolerance, resulting in an immune reaction against the body’s own structures. Immunological self-tolerance is mainly executed by FOXP3+regulatory (FOXP3: forkhead box protein 3) T cells (TRegs) and the possibility to induce these cells in an antigen-specific manner highlights TRegsas strong candidates for the future development of preventive strategies in autoimmune diseases. Objectives: In order to develop new immune modulatory strategies for T1D, the mechanisms of human immune tolerance need to be better understood. Methods: Novel humanized mouse models with a functional human immune system permit studying TReginduction in a human immune system in vivo. Furthermore, new insulin-specific immunoassays facilitate the direct characterization of insulin-specific T cell responses in children with presymptomatic T1D. Results: In humanized mice human TRegscould be efficiently induced with strong-agonistic insulin variants. Additionally, children with recent development of islet autoimmunity presented with significantly decreased frequencies of insulin-specific TRegs, accompanied by impaired TReginduction. As one possible mechanism, impairments in TReginduction can be mediated by an increased miRNA181a expression (miRNA: micro ribonucleic acid) resulting in higher NFAT5 (nuclear factor of activated T‑cells 5) expression. Accordingly, inhibitors for miRNA181a or NFAT5 were able to increase TReginduction and reduce pancreatic immune cell infiltration in a murine model of T1D. Conclusion: Development of strategies aimed at the specific inhibition of aberrant immune activation could be helpful in order to improve TReginduction even in conditions of ongoing autoimmunity.
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Publication type Article: Journal article
Document type Review
Corresponding Author
Keywords Autoimmune Diabetes ; Autoimmunity ; Immunomodulation ; Regulatory T cells ; Self Tolerance; Cell-line Thp-1; In-vitro; Hacat Keratinocytes; Alkaloid Berberine; Dendritic Cells; Injury; Skin; Sensitization; Expression; Toxicity
ISSN (print) / ISBN 2731-7447
e-ISSN 2731-7455
Journal Diabetologie, Die
Quellenangaben Volume: 14, Issue: 4, Pages: 257-261 Article Number: , Supplement: ,
Publisher Springer
Publishing Place Elsevier House, Brookvale Plaza, East Park Shannon, Co, Clare, 00000, Ireland
Non-patent literature Publications
Reviewing status Peer reviewed
Institute(s) Research Unit Type 1 Diabetes Immunology (TDI)