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Dominant variants in major spliceosome U4 and U5 small nuclear RNA genes cause neurodevelopmental disorders through splicing disruption.

Nat. Genet., DOI: 10.1038/s41588-025-02184-4 (2025)
Publ. Version/Full Text Research data DOI PMC
Open Access Gold (Paid Option)
Creative Commons Lizenzvertrag
The major spliceosome contains five small nuclear RNAs (snRNAs; U1, U2, U4, U5 and U6) essential for splicing. Variants in RNU4-2, encoding U4, cause a neurodevelopmental disorder called ReNU syndrome. We investigated de novo variants in 50 snRNA-encoding genes in a French cohort of 23,649 individuals with rare disorders and gathered additional cases through international collaborations. Altogether, we identified 145 previously unreported probands with (likely) pathogenic variants in RNU4-2 and 21 individuals with de novo and/or recurrent variants in RNU5B-1 and RNU5A-1, encoding U5. Pathogenic variants typically arose de novo on the maternal allele and cluster in regions critical for splicing. RNU4-2 variants mainly localize to two structures, the stem III and T-loop/quasi-pseudoknot, which position the U6 ACAGAGA box for 5' splice site recognition and associate with different phenotypic severity. RNU4-2 variants result in specific defects in alternative 5' splice site usage and methylation patterns (episignatures) that correlate with variant location and clinical severity. This study establishes RNU5B-1 as a neurodevelopmental disorder gene, suggests RNU5A-1 as a strong candidate and highlights the role of de novo variants in snRNAs.
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Publication type Article: Journal article
Document type Scientific Article
Corresponding Author
Keywords Sequence Variants; Snrna; Insights; Exon
ISSN (print) / ISBN 1061-4036
e-ISSN 1546-1718
Journal Nature Genetics
Publisher Nature Publishing Group
Publishing Place New York, NY
Non-patent literature Publications
Reviewing status Peer reviewed
Institute(s) Institute of Neurogenomics (ING)
Institute of Human Genetics (IHG)
Grants Inserm
Cancer Research UK
Medical Research Council
National Human Genome Research Institute
Care4Rare Canada Consortium
Genome Canada
Ontario Genomics Institute
Canadian Institutes of Health Research
Ontario Research Fund
Genome Alberta
Genome British Columbia
Genome Quebec
Children's Hospital of Eastern Ontario Foundation
Wellcome Trust
NHS England
French Ministry of Health
European Union's Horizon 2020 research and innovation program
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
Inserm as part of the 2022 MESSIDORE program (project Inserm-MESSIDORE 19)
European Joint Programme on Rare Diseases by the Austrian Science Fund FWF
Centre for Population Genomics (Garvan Institute of Medical Research) - Medical Research Future Fund (MRFF) Genomics Health Futures Mission grant
Centre for Population Genomics (Murdoch Children's Research Institute) - Medical Research Future Fund (MRFF) Genomics Health Futures Mission grant
RNU-SPLICE project - health philanthropic program of Mutuelles AXA
Priority Research Programme on Rare Diseases of the French Investments for the Future Programme, project MultiOmixCare
ERC Starting Grant project 'SPLIFEM'
Region Normandie
GIRCI Nord-Ouest
National Institute for Health Research
CIHR Foundation
Tier 1 Canada Research Chair in Rare Disease Precision Health
CIHR
European Commission
Royal Society
Novo Nordisk
Stiftung Michael through Canger-Janz Fellowship
ZonMw Vidi
Stichting 12q
Estonian Research Council
Manton Center for Orphan Disease Research postdoctoral fellowship
La Fondation pour la Recherche medicale
Royal Children's Hospital Foundation
AP-HP
German Research Foundation (DFG)
Alberta Innovates
Alberta Children's Hospital Foundation
BCH Children's Rare Disease Collaborative
Robinson Fund for Transformative Research in Epilepsy
BCH Office of Faculty Development/Basic & Clinical Translational Research Executive Committees Faculty Career Development Fellowship
Victorian Government's Operational Infrastructure Support Program
Australian Government's MRFF
Undiagnosed Rare Diseases Program of Catalonia from the Autonomous Government of Catalonia
Biomedical Research Networking Center on Rare Diseases (CIBERER)
Hesperia Foundation (Royal House of Spain)
La Marato de TV3 Foundation
IMPACT-Genomica