PuSH - Publication Server of Helmholtz Zentrum München

Hollaus, A.

Spezifische T-Zellantwort und Immunevasion beim humanen Herpesvirus 6 und SARS-CoV-2.

München, Ludwig-Maximilians-Universität, Fakultät für Chemie und Pharmazie, Diss., 2023, 175 S.
Publ. Version/Full Text DOI
Die Primärinfektion mit dem humanen Herpesvirus 6 (HHV-6) findet meist im frühen Kindesalter statt und verursacht vor allem ein mehrtägiges Fieber („Drei-Tage-Fieber“). Nach dem Erstkontakt etabliert sich eine latente Infektion mit dem HHV-6-Virus, die von immunkompetenten Menschen in der Regel lebenslang gut beherrscht wird. Bei Immunsupprimierten kann sich das HHV-6-Virus reaktivieren und teils schwere Erkrankungen hervorrufen. Die Behandlung dieser Erkrankungen mit antiviralen Medikamenten ist mit starken Nebenwirkungen verbunden, weshalb ein hoher Bedarf an alternativen Therapien besteht. Eine mögliche, wesentlich nachhaltigere Therapieform wäre ein adoptiver Transfer virusspezifischer T-Zellen. Dafür bedarf es einer genaueren Erforschung der Komponenten der virusspezifischen T-Zellantwort gegen HHV-6. Im ersten Teil dieser Dissertation wurden Vorarbeiten über ein immunogenes Antigen U86 (IE-2) weitergeführt und insbesondere die T-Zellantwort des stark immundominaten Epitops DFK aus HHV-6B genauer charakterisiert. Auch sollte eine mögliche Ursache für die Immundominanz DFK-spezifischer T-Zellen in HHV-6-positiven Spendern gefunden werden. Es konnte gezeigt werden, dass das DFK-Epitop einen ungewöhnlich hohen Grad an Polymorphismus zu anderen Roseoloviren aufwies, da die DFK-spezifischen T-Zellen nur HHV-6B- aber weder HHV-6A- noch HHV-7-infizierte Zellen erkannten. Generell ist Polymorphismus ein Zeichen für einen hohen Selektionsdruck, der auf diesem Epitop liegt. Dieser Selektionsdruck spricht stark für die Tatsache, dass es sich bei dem DFK-Epitop nicht nur um ein besonders immundominierendes, sondern auch protektives Epitop handelt, welches zukünftig auch in einer therapeutischen Behandlung nützlich sein kann. Der zweite Teil der Arbeit konzentrierte sich auf die Charakterisierung der T-Zellantwort gegen die beiden HHV-6B-Antigene U38 (DNA-Polymerase) und U41 (DNA-Bindeprotein) hinsichtlich ihrer Spezifität und Funktionalität. Gegen beide Antigene U38 und U41 konnten in einem HHV-6B-positiven Spender spezifische CD4+- und CD8+-T-Zellen gefunden werden. Diese T-Zellen waren sowohl in der Lage das Virus im Kontext der Infektion in vitro zu erkennen als auch infizierte Zellen erfolgreich zu lysieren. Die so identifizierten U38- und U41-spezifischen Epitope der analysierten T-Zellen können zukünftig beispielsweise für ein krankheitsbegleitendes Immunmonitoring verwendet werden aber geben uns jetzt schon einen weiteren Einblick in die spezifische Immunantwort gegen HHV-6B. Im letzten Teil der Arbeit wurde die T-Zellimmunität gegen das im Dezember 2019 erstmals in Wuhan (China) entdeckte, pandemische Virus SARS-CoV-2 untersucht. Hierzu wurde in einem ersten Projekt eine Patientin mit einem follikulären Lymphom und einer SARS-CoV-2 Infektion analysiert. Es gab für diese Patientin einen bereits vorhandenen Datensatz zu neuen SARS-CoV-2-Mutationen, die in ihr gefunden worden waren. Daher wurde die Hypothese getestet, ob ein Teil der Mutationen durch Immunevasion gegenüber CD8+-T-Zell-Antworten zu erklären sei. Dazu wurden SARS- CoV-2-spezifische T-Zellkulturen etabliert und diese gegen mögliche T-Zellepitope in ihrer Wildtyp- und Mutanten-Version getestet. Da die SARS-CoV-2-spezifischen T-Zellen nicht in der Lage waren die mutierten Epitope zu erkennen, konnte hier eine Immunevasion der T-Zellen nachgewiesen werden. Das zweite Projekt untersuchte inwieweit mRNA-basierte Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 bei einer Kohorte von Krebspatienten, die an verschiedenen hämatologischen Malignomen erkrankt sind, Spike-spezifische T-Zell-Antworten auslösen können. Es konnte erfolgreich gezeigt werden, dass eine Zwei-Dosen-Impfung gegen SARS-CoV-2 in der Lage ist, funktionelle IFN-γ-sekretierende Spike-spezifische T-Zellen bei der Mehrheit der Patienten zu induzieren. Zusammengefasst können die Ergebnisse dieser Doktorarbeit dazu beitragen, dass der Wissensstand zur T-Zellimmunität gegen die zwei stark verbreiteten Viren HHV-6 und SARS-CoV-2 erweitert wird, um in Zukunft T-Zell-basierte Immuntherapien, Impfungen, Diagnose- und Monitoringverfahren zu entwickeln.
Altmetric
Additional Metrics?
[➜Log in]
Edit extra informations Login
Publication type Other: Thesis
Thesis type Doctoral thesis
Quellenangaben Volume: , Issue: , Pages: 175 S. Article Number: , Supplement: ,
University Ludwig-Maximilians-Universität
University place München
Faculty Fakultät für Chemie und Pharmazie
Institute(s) Research Unit Gene Vector (AGV)