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Genome-wide association analyses identify new Brugada syndrome risk loci and highlight a new mechanism of sodium channel regulation in disease susceptibility.

Nat. Genet. 54, 232-239 (2022)
Postprint Forschungsdaten DOI PMC
Open Access Green
Brugada syndrome (BrS) is a cardiac arrhythmia disorder associated with sudden death in young adults. With the exception of SCN5A, encoding the cardiac sodium channel NaV1.5, susceptibility genes remain largely unknown. Here we performed a genome-wide association meta-analysis comprising 2,820 unrelated cases with BrS and 10,001 controls, and identified 21 association signals at 12 loci (10 new). Single nucleotide polymorphism (SNP)-heritability estimates indicate a strong polygenic influence. Polygenic risk score analyses based on the 21 susceptibility variants demonstrate varying cumulative contribution of common risk alleles among different patient subgroups, as well as genetic associations with cardiac electrical traits and disorders in the general population. The predominance of cardiac transcription factor loci indicates that transcriptional regulation is a key feature of BrS pathogenesis. Furthermore, functional studies conducted on MAPRE2, encoding the microtubule plus-end binding protein EB2, point to microtubule-related trafficking effects on NaV1.5 expression as a new underlying molecular mechanism. Taken together, these findings broaden our understanding of the genetic architecture of BrS and provide new insights into its molecular underpinnings.
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Publikationstyp Artikel: Journalartikel
Dokumenttyp Wissenschaftlicher Artikel
Sprache englisch
Veröffentlichungsjahr 2022
HGF-Berichtsjahr 2022
ISSN (print) / ISBN 1061-4036
e-ISSN 1546-1718
Zeitschrift Nature Genetics
Quellenangaben Band: 54, Heft: 3, Seiten: 232-239 Artikelnummer: , Supplement: ,
Verlag Nature Publishing Group
Verlagsort New York, NY
Begutachtungsstatus Peer reviewed
Institut(e) Institute of Epidemiology (EPI)
Institute of Human Genetics (IHG)
Institute of Genetic Epidemiology (IGE)
Institute of Health Economics and Health Care Management (IGM)
POF Topic(s) 30202 - Environmental Health
30501 - Systemic Analysis of Genetic and Environmental Factors that Impact Health
Forschungsfeld(er) Genetics and Epidemiology
PSP-Element(e) G-504090-001
G-500700-001
G-504100-001
G-505300-001
G-504000-006
G-504000-010
G-504000-009
Förderungen Wellcome Trust
Top Sector Life Sciences Health
Health~Holland
EC | European Research Council (ERC)
DOI 10.1038/s41588-021-01007-6
WOS ID WOS:000768975400007
Scopus ID 85126490378
PubMed ID 35210625
Erfassungsdatum 2022-04-26
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