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Next-generation phenotyping integrated in a national framework for patients with ultrarare disorders improves genetic diagnostics and yields new molecular findings.

Nat. Genet. 56, 1644–1653 (2024)
Verlagsversion DOI PMC
Open Access Hybrid
Creative Commons Lizenzvertrag
Individuals with ultrarare disorders pose a structural challenge for healthcare systems since expert clinical knowledge is required to establish diagnoses. In TRANSLATE NAMSE, a 3-year prospective study, we evaluated a novel diagnostic concept based on multidisciplinary expertise in Germany. Here we present the systematic investigation of the phenotypic and molecular genetic data of 1,577 patients who had undergone exome sequencing and were partially analyzed with next-generation phenotyping approaches. Molecular genetic diagnoses were established in 32% of the patients totaling 370 distinct molecular genetic causes, most with prevalence below 1:50,000. During the diagnostic process, 34 novel and 23 candidate genotype-phenotype associations were identified, mainly in individuals with neurodevelopmental disorders. Sequencing data of the subcohort that consented to computer-assisted analysis of their facial images with GestaltMatcher could be prioritized more efficiently compared with approaches based solely on clinical features and molecular scores. Our study demonstrates the synergy of using next-generation sequencing and phenotyping for diagnosing ultrarare diseases in routine healthcare and discovering novel etiologies by multidisciplinary teams.
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Publikationstyp Artikel: Journalartikel
Dokumenttyp Wissenschaftlicher Artikel
Schlagwörter Intellectual Disability; Sequence Variants; Medical Genetics; American-college; Exome; Mutation; Autozygosity; Association; Guidelines; Discovery
Sprache englisch
Veröffentlichungsjahr 2024
HGF-Berichtsjahr 2024
ISSN (print) / ISBN 1061-4036
e-ISSN 1546-1718
Zeitschrift Nature Genetics
Quellenangaben Band: 56, Heft: 8, Seiten: 1644–1653 Artikelnummer: , Supplement: ,
Verlag Nature Publishing Group
Verlagsort New York, NY
Begutachtungsstatus Peer reviewed
Institut(e) Institute of Neurogenomics (ING)
POF Topic(s) 30205 - Bioengineering and Digital Health
Forschungsfeld(er) Genetics and Epidemiology
PSP-Element(e) G-503200-001
G-503292-001
Förderungen NIH
DFG
BONFOR program of the Medical Faculty, University of Bonn
Berlin Institute of Health (BIH)
Charite - Universitatsmedizin Berlin
DOI 10.1038/s41588-024-01836-1
WOS ID 001453995600001
Scopus ID 85199186684
PubMed ID 39039281
Erfassungsdatum 2024-07-24
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