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A low-frequency inactivating Akt2 variant enriched in the Finnish population is associated with fasting insulin levels and type 2 diabetes risk.

Diabetes 66, 2019-2032 (2017)
Publ. Version/Full Text Postprint Research data DOI PMC
Open Access Green
To identify novel coding association signals and facilitate characterization of mechanisms influencing glycemic traits and type 2 diabetes risk, we analyzed 109,215 variants derived from exome array genotyping together with an additional 390,225 variants from exome sequence in up to 39,339 normoglycemic individuals from five ancestry groups. We identified a novel association between the coding variant (p.Pro50Thr) in AKT2 and fasting insulin, a gene in which rare fully penetrant mutations are causal for monogenic glycemic disorders. The low-frequency allele is associated with a 12% increase in fasting plasma insulin (FI) levels. This variant is present at 1.1% frequency in Finns but virtually absent in individuals from other ancestries. Carriers of the FI-increasing allele had increased 2-hour insulin values, decreased insulin sensitivity, and increased risk of type 2 diabetes (odds ratio=1.05). In cellular studies, the AKT2-Thr50 protein exhibited a partial loss of function. We extend the allelic spectrum for coding variants in AKT2 associated with disorders of glucose homeostasis and demonstrate bidirectional effects of variants within the pleckstrin homology domain of AKT2.
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Publication type Article: Journal article
Document type Scientific Article
Corresponding Author
Keywords Beta-cell Mass; Neurotrophic Factor; Gdnf Family; Glucose-homeostasis; Fatty Rat; Zdf Rats; Expression; Secretion; Neurturin; Mellitus
ISSN (print) / ISBN 0012-1797
e-ISSN 1939-327X
Journal Diabetes
Quellenangaben Volume: 66, Issue: 7, Pages: 2019-2032 Article Number: , Supplement: ,
Publisher American Diabetes Association
Publishing Place Alexandria, VA.
Non-patent literature Publications
Reviewing status Peer reviewed
Institute(s) Institute of Experimental Genetics (IEG)
Institute of Epidemiology II (EPI2)
Institute of Genetic Epidemiology (IGE)
Institute of Human Genetics (IHG)