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Target genes, variants, tissues and transcriptional pathways influencing human serum urate levels.

Nat. Genet. 51, 1459-1474 (2019)
Postprint DOI PMC
Open Access Green
© 2019, The Author(s), under exclusive licence to Springer Nature America, Inc. Elevated serum urate levels cause gout and correlate with cardiometabolic diseases via poorly understood mechanisms. We performed a trans-ancestry genome-wide association study of serum urate in 457,690 individuals, identifying 183 loci (147 previously unknown) that improve the prediction of gout in an independent cohort of 334,880 individuals. Serum urate showed significant genetic correlations with many cardiometabolic traits, with genetic causality analyses supporting a substantial role for pleiotropy. Enrichment analysis, fine-mapping of urate-associated loci and colocalization with gene expression in 47 tissues implicated the kidney and liver as the main target organs and prioritized potentially causal genes and variants, including the transcriptional master regulators in the liver and kidney, HNF1A and HNF4A. Experimental validation showed that HNF4A transactivated the promoter of ABCG2, encoding a major urate transporter, in kidney cells, and that HNF4A p.Thr139Ile is a functional variant. Transcriptional coregulation within and across organs may be a general mechanism underlying the observed pleiotropy between urate and cardiometabolic traits.
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Publication type Article: Journal article
Document type Scientific Article
Corresponding Author
Keywords Genome-wide Association; Ld Score Regression; Uric-acid Levels; R Package; Kidney-function; Factor-binding; Loci; Gout; Risk; Traits
ISSN (print) / ISBN 1061-4036
e-ISSN 1546-1718
Journal Nature Genetics
Quellenangaben Volume: 51, Issue: 10, Pages: 1459-1474 Article Number: , Supplement: ,
Publisher Nature Publishing Group
Publishing Place New York, NY
Non-patent literature Publications
Reviewing status Peer reviewed
Institute(s) Institute of Epidemiology II (EPI2)
Independent Research Group Clinical Epidemiology (KEPI)
Institute of Human Genetics (IHG)
Institute of Genetic Epidemiology (IGE)